De las cenizas de la guerra, las naciones se alzan con el poder en la era atómica. Cada jugador toma el control de una nación que lucha por el poder en la segunda mitad del siglo XX. Desarrollan la industria, el comercio y el gobierno de su nación mediante la adquisición de recursos, la construcción de estructuras y el aprovechamiento de fuentes de energía. El precio del petróleo está subiendo y la energía nuclear es la promesa del futuro. The Manhattan Project: Energy Empire está ambientado en el mismo "universo" que The Manhattan Project, pero es un juego independiente, no una expansión.

La mayor amenaza en Energy Empire no es la guerra, sino los inciertos impactos globales derivados de los efectos secundarios de la industrialización y la contaminación. Muchas acciones conllevan un coste. Así, a medida que las naciones se vuelven más industriales, también aumenta la cantidad de contaminación en el medio ambiente. El uso cuidadoso de la ciencia puede mitigar los efectos nocivos de la industria y también puede ayudar a evitar crisis globales.

Energy Empire utiliza mecánicas de colocación de trabajadores, construcción de tablero personal (tableau-building) y gestión de recursos. En cada turno, un jugador puede elegir entre trabajar o generar. En un turno de trabajo, el jugador coloca un único trabajador en el tablero principal y luego utiliza trabajadores y energía para activar cartas en su tablero personal. Los jugadores pueden gastar energía para usar un espacio ocupado en el tablero principal, por lo que ningún espacio queda nunca completamente bloqueado. En un turno de generación, los jugadores renuevan su reserva de energía lanzando "dados de energía" que representan la energía nuclear, el carbón, el petróleo, la solar y otras formas de energía.