En 1887, un vampiro despierta y busca saciar su sed de sangre. Hombres y mujeres valientes se alían para destruirlo, pero para lograrlo, tendrán que frustrar el complot de Renfield, su fiel sirviente.

Nosferatu es un juego de cartas que combina táctica, farol y juego en equipo, en el que el vampiro y Renfield se enfrentan a los cazadores de vampiros. Al comienzo de la partida, todos saben quién es Renfield, y Renfield sabe cuál de los cazadores es en realidad un vampiro (ya que él elige cómo distribuir las cartas de personaje), pero la identidad del vampiro permanece oculta para todos los demás. Los cazadores deben identificar al vampiro y matarlo con la estaca ancestral antes de que este pueda jugar cinco cartas de mordedura; si los cazadores clavan la estaca accidentalmente a uno de los suyos, perderán la partida desmoralizados y debilitados.

Cada jugador, a excepción de Renfield, comienza con dos cartas de la biblioteca, la cual está compuesta por rumores, encantamientos, mordeduras y cartas de noche. Cinco cartas de ritual (espejo de plata, 2x transfusión de sangre, agua bendita y distorsión temporal) se colocan boca arriba sobre la mesa. Renfield crea un "reloj" tomando una carta de noche por cada jugador y barajándola con una carta de amanecer.

La partida dura varias rondas, y estas se suceden hasta que se cumple una de las condiciones de victoria. Al principio de una ronda, los jugadores se turnan para realizar lo siguiente: robar dos cartas de la biblioteca, descartar una carta boca arriba, colocar una carta boca abajo en una pila de acción y luego robar una carta del reloj. Tan pronto como un jugador roba la carta de amanecer o cada jugador ha jugado una vez, esta parte de la ronda termina.

Renfield baraja todas las cartas de la pila de acción y luego las revela. Si la pila contiene únicamente encantamientos, el jugador que tiene la estaca elige uno de los rituales, realiza su acción y luego coloca el ritual boca abajo. Una vez que se han utilizado los cinco rituales, los cazadores ganan la partida, pero su objetivo principal es matar al vampiro. Si el mazo contiene cartas de mordedura, Renfield aplica las mordeduras a los cazadores, perdiendo un cazador una carta de su reserva por cada mordedura; un cazador puede tener como máximo dos mordeduras. Las cartas de noche de la pila se añaden al reloj, dándole así más tiempo al vampiro para actuar en rondas futuras, a la vez que dificulta a los jugadores completar los rituales.

Si se reveló la carta de amanecer, el portador de la estaca ancestral puede apuñalar a alguien, poniendo fin a la partida con la victoria de uno u otro bando, o pasar la estaca a otro jugador. (Si no amaneció, la estaca pasa a otro jugador sin posibilidad de apuñalar).