En Cthulhu: Death May Die, inspirado en los escritos de H.P. Lovecraft, tú y tus compañeros representáis a investigadores de la década de 1920 que, en lugar de intentar detener la llegada de los Primigenios, quieren invocar a esos seres de otro mundo para poder acabar con ellos de forma definitiva. Empezáis la partida sumidos en la locura y, aunque vuestro objetivo a largo plazo es pegarle un tiro en la cara a Cthulhu, por así decirlo, en algún momento del juego probablemente no logréis mitigar vuestras tiradas de dados adecuadamente y vuestra locura os llevará a hacer algo terrible... o quizá ventajoso. Es difícil saberlo con seguridad.

El juego cuenta con múltiples episodios, y cada uno de ellos tiene una estructura similar de dos actos: antes y después de invocar a lo que sea que estéis invocando. Si algún personaje muere antes de la invocación, la partida termina y perdéis; una vez que el Primigenio está en el tablero, mientras al menos uno de vosotros siga vivo, todavía tendréis una oportunidad de ganar.

Los episodios son todos independientes y no dependen de ser jugados en un orden determinado ni con los mismos jugadores.