En el año 3000 a. C., Uruk era la ciudad amurallada más grande del mundo. En Uruk: Cradle of Civilization, cada jugador desarrolla una civilización a orillas del Éufrates, compuesta por asentamientos construidos alrededor de diversos inventos. Comenzando con algo tan simple como una «choza de barro», al final cada civilización contará con varios inventos, como el imponente «acueducto». A lo largo del camino, cada civilización intenta evitar desastres y recibir las bendiciones de los dioses sumerios. No hay ningún componente militar en este juego, y los jugadores no pueden atacarse directamente entre sí.

Los inventos están representados por cartas, mientras que los recursos son cubos de madera. Cada jugador comienza con un invento simple de nivel 1 y, a medida que avanza la partida, hay disponibles inventos más avanzados, hasta el nivel 4. Los inventos en una zona de juego pueden generar recursos, que pueden usarse para construir asentamientos, y cada invento otorga puntos según el tamaño del asentamiento que se haya construido sobre él. Con tres acciones por turno, los jugadores deben gestionar las cartas de su mano y de su zona de juego, así como sus recursos. Cuando aparece un dios o un desastre, los jugadores pujan para ver quién obtiene la recompensa o evita la pérdida. Al final de la cuarta era, el jugador con más puntos gana.