Un científico loco mantiene al mundo como rehén con sus inventos terroríficos. Un señor de la guerra alienígena de una galaxia lejana trae a su ejército ilimitado de extraños esbirros para conquistar el planeta. Un robot gigante desenfrenado deja un rastro de destrucción a lo largo de la costa, arrasando con los principales centros de población. ¿Y quién se interpondrá en su camino? Un equipo de héroes, todos con poderes y habilidades impresionantes, se interpone entre el mundo y las fuerzas del mal. ¿Los ayudarás? ¡Responde a la llamada para proteger el multiverso!

Sentinels of the Multiverse es un juego de cartas cooperativo de mazos fijos con un estilo de cómic. Cada jugador encarna a uno de los diez héroes contra uno de los cuatro villanos, y la batalla tiene lugar en uno de los cuatro entornos dinámicos diferentes.

Cada jugador, tras seleccionar a uno de los héroes, juega con un mazo de 40 cartas contra los mazos del villano y del entorno, los cuales "se juegan solos", lo que requiere que los jugadores pongan en juego la carta superior del mazo correspondiente durante los turnos del villano y del entorno. En el turno de cada jugador, este puede jugar una carta de su mano, usar un poder impreso en una de sus cartas en juego y robar una carta de su mazo. Cada ronda comienza con el turno del villano, continúa en el sentido de las agujas del reloj alrededor de la mesa y concluye con el turno del entorno. Cada villano tiene varias ventajas, como empezar con ciertas cartas en juego, según lo especificado en la carta de personaje del villano. La partida continúa hasta que los héroes reduzcan al villano a 0 o menos PV, o hasta que el villano derrote a los héroes, ya sea mediante una condición de victoria o reduciendo a todos los héroes a 0 o menos PV.