Santa Maria es un Eurogame ágil y de complejidad media en el que cada jugador establece y desarrolla una colonia. El juego presenta elementos de selección de dados y construcción de motores estratégicos. El azar tiene poca influencia y no hay conflicto destructivo directo entre jugadores; todos los componentes son independientes del idioma.

En el juego, expandes tu colonia colocando poliominós con edificios en tu tablero de colonia. Los dados (que representan trabajadores migrantes) se utilizan para activar edificios; cada dado activa una fila o columna completa de edificios en tu colonia. Los edificios se activan en orden (de izquierda a derecha / de arriba abajo) y luego el dado se coloca sobre el último edificio activado para bloquear ese espacio. Por lo tanto, es crucial dónde sitúas los nuevos edificios en tu colonia y en qué orden utilizas los dados.

A medida que avanza la partida, produces recursos, creas rutas de transporte, envías conquistadores y mejoras tu poder religioso para reclutar monjes. Al reclutar a un monje, debes decidir si se convierte en un erudito (que otorga una habilidad especial permanente), un misionero (para obtener una bonificación inmediata) o un obispo (para conseguir posibles puntos al final de la partida). Gana el jugador que haya acumulado más felicidad tras tres rondas. Los especialistas disponibles, las bonificaciones de final de partida y los edificios varían de una partida a otra, lo que ofrece una rejugabilidad casi infinita.