En Pandemic, ¡varias enfermedades virulentas han brotado simultáneamente por todo el mundo! Los jugadores son especialistas en la lucha contra enfermedades cuya misión es tratar los focos de infección mientras investigan las curas para cada una de las cuatro plagas antes de que se descontrolen.

El tablero de juego representa varios de los principales centros de población de la Tierra. En cada turno, un jugador puede usar hasta cuatro acciones para viajar entre ciudades, tratar a poblaciones infectadas, descubrir una cura o construir una estación de investigación. Un mazo de cartas otorga a los jugadores estas habilidades, pero repartidas por todo el mazo se encuentran cartas de Epidemic! que aceleran e intensifican la actividad de las enfermedades. Un segundo mazo de cartas independiente controla la propagación "normal" de las infecciones.

Adoptando un rol único dentro del equipo, los jugadores deben planificar su estrategia para que encaje con los puntos fuertes de sus especialistas y así vencer a las enfermedades. Por ejemplo, el Operations Expert puede construir estaciones de investigación, necesarias para hallar curas y que permiten una mayor movilidad entre ciudades; el Scientist solo necesita cuatro cartas de una enfermedad concreta para curarla en lugar de las cinco habituales, pero las enfermedades se propagan rápido y el tiempo se agota. Si una o más enfermedades se propagan más allá de toda recuperación o si pasa demasiado tiempo, todos los jugadores pierden. ¡Si curan las cuatro enfermedades, todos ganan!

La edición de 2013 de Pandemic incluye dos personajes nuevos —el Contingency Planner y la Quarantine Specialist— que no estaban disponibles en ediciones anteriores del juego.

Pandemic es el primer juego de la serie Pandemic.