En Nuns on the Run, la mayoría de los jugadores son novicias que están ansiosas por explorar en secreto la gran abadía por la noche para cumplir su «deseo secreto». Se escabullen por los pasillos en busca de llaves y tesoros. (¿Qué tesoros podría estar buscando una novicia? ¿Galletas prohibidas? ¿Un colchón blando? ¿O narcóticos? ¿O un libro de brujería?)

Mientras se escabullen por la abadía, las novicias deben mantenerse alerta ante la Abadesa o la Priora, quienes están patrullando para asegurarse de que las novicias puras sigan siéndolo. Estos personajes están controlados por otros jugadores que quieren atrapar a las novicias antes de que puedan regresar a la cama.

Los jugadores juegan como una novicia, o como la Abadesa o la Priora. Las novicias se mueven en secreto y evitan ser vistas u oídas por la Abadesa o la Priora. El objetivo es llegar al lugar del tablero donde la novicia pueda conseguir su «deseo secreto» y regresar a su habitación sin ser detectada. Todas las novicias se mueven en secreto anotando su movimiento y ubicaciones en hojas ocultas. La Abadesa y la Priora se mueven por caminos regulados alrededor del tablero, pero pueden desviarse y perseguir a las novicias que vean o escuchen. El jugador o los jugadores que completen sus deseos secretos y regresen a sus habitaciones ganan, o la Abadesa y la Priora ganan si atrapan a un número determinado de novicias.