En Mystery Express, los jugadores suben a bordo del famoso Orient Express en París justo cuando ocurre un asesinato. El resto del viaje —a través de Estrasburgo, Múnich, Viena, Budapest e Estambul— se consume en determinar el quién, qué, cuándo, dónde y por qué del crimen. Este juego explora el lado más analítico del género "whodunit", recompensando un enfoque lógico y más preciso para resolver el crimen.

Los jugadores utilizan sus poderes especiales de deducción, la información obtenida de otros pasajeros (y del revisor) en los vagones del tren y acciones de investigación para determinar las circunstancias exactas del asesinato. El jugador que identifique correctamente la mayor cantidad de elementos del crimen para cuando el tren llegue a Estambul gana la partida.