En la década de 1920, Mr. MacDowell, un talentoso astrólogo, detectó de inmediato un ser sobrenatural al entrar en su nueva casa en Scotland. Reunió a eminentes médiums de su época para una sesión de espiritismo extraordinaria, y disponen de siete horas para contactar con el fantasma e investigar cualquier pista que este pueda proporcionar para desvelar un antiguo misterio.

Incapaz de hablar, el fantasma amnésico se comunica con los médiums a través de visiones, representadas en el juego mediante cartas ilustradas. Los médiums deben descifrar las imágenes para ayudar al fantasma a recordar cómo fue asesinado: ¿Quién cometió el crimen? ¿Dónde tuvo lugar? ¿Qué arma causó la muerte? Cuanto más cooperen y acierten los médiums, más fácil será atrapar al culpable correcto.

En Mysterium, una adaptación del sistema de juego presente en Tajemnicze Domostwo, un jugador asume el papel de fantasma mientras que todos los demás representan a un médium. Para resolver el crimen, el fantasma debe primero recordar (con la ayuda de los médiums) a todos los sospechosos presentes la noche del asesinato. Se colocan sobre la mesa varias cartas de sospechoso, lugar y arma del crimen, y el fantasma asigna aleatoriamente una de cada una de ellas en secreto a cada médium.

Cada hora (es decir, cada turno de juego), el fantasma entrega una o más cartas de visión boca arriba a cada médium, reponiendo su mano hasta siete cada vez que reparte cartas de visión. Estas cartas de visión presentan imágenes oníricas a los médiums, y cada médium debe deducir primero qué sospechoso corresponde a las cartas de visión recibidas. Una vez que el fantasma ha entregado las cartas al último médium, se activa un reloj de arena de dos minutos. Una vez que un médium ha colocado su ficha sobre un sospechoso, también puede colocar fichas de intuición sobre las conjeturas hechas por otros médiums para mostrar si está de acuerdo o no con ellas.

Una vez agotado el tiempo, el fantasma revela a cada médium si sus conjeturas fueron correctas o no. Los médiums que acertaron pasan a adivinar el lugar del crimen (y luego el arma del asesinato), mientras que los que no acertaron conservan sus cartas de visión y reciben otras nuevas la hora siguiente correspondientes al mismo sospechoso. Una vez que un médium ha adivinado correctamente el sospechoso, el lugar y el arma, mueve su ficha al tablero de epílogo y recibe un punto de intuición por cada hora que quede en el reloj. Aún pueden usar sus fichas de intuición restantes para obtener puntos adicionales.

Si uno o más médiums no logran identificar a su sospechoso, lugar y arma correspondientes antes de que termine la séptima hora, el fantasma habrá fallado y se disipará, dejando el misterio sin resolver. Si, por el contrario, todos han tenido éxito, el fantasma habrá recuperado suficiente memoria para identificar al culpable.

Los médiums agrupan entonces sus cartas de sospechoso, lugar y arma sobre la mesa y colocan un número junto a cada grupo. El fantasma selecciona entonces un grupo, coloca el número del culpable correspondiente boca abajo en el tablero de epílogo, elige tres cartas de visión —una para el sospechoso, otra para el lugar y otra para el arma— y luego baraja estas cartas. Los jugadores que hayan obtenido pocos puntos de intuición dan la vuelta a una carta de visión al azar y luego votan en secreto por el sospechoso que creen culpable; los jugadores con más puntos dan la vuelta a una segunda carta de visión y votan; finalmente, los que tienen más puntos ven la última carta y votan.

Si la mayoría de los médiums han identificado al sospechoso correcto (rompiéndose los empates con el voto del médium con más intuición), el asesino habrá sido identificado y el fantasma podrá descansar en paz. Si no, bueno, quizá podáis intentarlo de nuevo...