En Mutants, de 1 a 4 jugadores deben combinar genéticas para crear a los guerreros definitivos y demostrar su destreza en la arena. Al dominar la arena y congelar a los mutantes más valiosos, obtienes Puntos de Victoria, y quien consiga la mayor cantidad de ellos gana.

En cada ronda, los jugadores se alternan turnos hasta que todos hayan utilizado cada carta de su mano. Al final de la ronda, el jugador cuya ficha esté más cerca del espacio superior del medidor de la arena anota Puntos de Victoria en función del medidor de ronda. El juego continúa de esta manera durante cinco rondas, tras las cuales los jugadores revelan sus archivos y obtienen prestigio adicional según el valor de congelación de los mutantes que hayan colocado allí.

En tu turno, realizas tres pasos.

Primero, compruebas si aplastaste a la competencia.

Segundo, mueves a tu Mutante Activo hacia la izquierda o hacia la derecha, activando la habilidad de Salida de la carta que es reemplazada por dicho movimiento.

Tercero, realizas una acción de las tres siguientes: Desplegar mutante: Juega un mutante de tu mano en tu espacio de mutante activo.

Engendrar: Obtén una nueva carta de mutante para usar en batalla esta ronda.

Incubar: Prepara una nueva carta de mutante para usar en batalla la siguiente ronda.

El juego también incluye un modo en solitario llamado Uprising.

Ganas Uprising si derrotas al jefe. A diferencia de una partida normal de Mutants, no ganas acumulando puntos. En su lugar, cada vez que fueras a ganar puntos, reducirás la vida del jefe en una cantidad igual a los puntos obtenidos. Si el Jefe llega a tener cero (o menos) de vida, ¡ganas inmediatamente!