Con el rápido desarrollo de la tecnología y el crecimiento de la población humana, la Tierra de la era victoriana tiene una necesidad imperiosa de combustible, tierras y otros recursos naturales. Afortunadamente, las sondas automáticas enviadas a Marte han descubierto celerium, un mineral que puede combustionarse para producir diez mil veces más energía que una máquina de vapor, y sylvanite, la sustancia más densa jamás hallada. Aún más increíble, las sondas encontraron hielo que podría utilizarse para la terraformación del planeta, haciendo que la idea de colonizar Marte esté cada vez más cerca de ser una realidad.

Como jefe de una corporación minera, estos minerales y el hielo encontrados en Marte podrían hacerte increíblemente rico, si logras llegar a ellos antes que tus competidores. Tienes diez rondas para enviar a tus astronautas al espacio, ocupar las zonas del planeta más ricas en recursos y recolectar tanto celerium, sylvanite e hielo como sea posible. A tu mando tienes un equipo de nueve profesionales. Cada uno posee un conjunto de habilidades únicas, desde ayudar a tus astronautas a atravesar el Planeta Rojo hasta hacer explotar naves espaciales antes de su lanzamiento.

En cada ronda de Mission: Red Planet, los jugadores comienzan desplegando en secreto una de sus cartas de personaje; esta carta determina tanto cuándo colocarán a sus astronautas en las naves espaciales que esperan para despegar hacia Marte como qué acción especial realizarán durante la ronda. Cada nave tiene un destino específico y, hasta que un astronauta pone un pie en una región, nadie sabe qué recurso encontrará. Los jugadores recolectan recursos (que otorgan puntos) tres veces durante la partida, y cada uno tiene una carta de misión secreta que podría otorgarles puntos adicionales al final del juego. Durante la partida, los jugadores pueden adquirir misiones adicionales o cartas de investigación que cambian el valor de lo que aguarda en Marte.

La edición de 2015 de Mission: Red Planet presenta la misma jugabilidad que la edición original de 2005, pero incluye:

Componentes para hasta seis jugadores en lugar de cinco

Reglas especiales para una variante de dos jugadores

Nuevas cartas de acción y cartas de misión y descubrimiento revisadas

Fobos, la luna de Marte, como una nueva zona que los astronautas pueden explorar antes de, posiblemente, regresar al propio planeta