Messina 1347 se desarrolla durante el inicio de la epidemia de peste (también conocida como la "muerte negra") y la propagación de su infección por la ciudad. Durante este periodo, los barcos mercantes que transportaban bienes de lujo a Europa trajeron a estos países una epidemia sin precedentes, y una de las primeras ciudades afectadas fue Messina, Italia.

En el juego, los jugadores asumen el papel de importantes familias de Messina que abandonan la ciudad y se trasladan al campo por temor a contagiarse de la peste. Mientras lo hacen, se centran en salvar a otros habitantes y ayudar a combatir la infección de la peste en la ciudad. También deben esforzarse por prosperar en su residencia de campo, donde alojan temporalmente a los residentes rescatados. Todos esperan allí a que la epidemia remita para luego regresar a Messina, tomar el control y dominar distritos específicos de la ciudad.