Merchant of Venus pone a los jugadores en el papel de comerciantes espaciales en busca de riqueza y fortuna. Cada jugador mueve su nave a través de sistemas interconectados en un mapa fijo, descubriendo nuevos mundos alienígenas con los que comerciar. A medida que los jugadores comienzan a ganar dinero entregando mercancías, sus ganancias pueden utilizarse para comprar equipo y construir su propia infraestructura. El primer jugador que consiga un valor total suficiente en efectivo y escrituras de puertos/fábricas gana la partida.

El juego utiliza una mecánica básica de tirar y mover para el desplazamiento, pero la modifica con mejoras en los motores de las naves que permiten a los jugadores saltarse ciertos espacios durante el movimiento. Cuando los jugadores llegan a ciudades y puertos espaciales, pueden comprar y vender mercancías. Al inicio de la partida, las diferentes especies se distribuyen al azar por todo el universo, y los jugadores solo descubrirán qué especie habita en cada lugar explorando a lo largo del juego; esta distribución de las especies ayuda a contrarrestar la rigidez del mapa fijo al hacer que diferentes rutas a través del mapa resulten rentables en cada partida.

Los precios que un jugador recibe por vender su cargamento están determinados por la especie que habita en el sistema, y las mercancías que un puerto ofrece para su compra se determinan mediante un mecanismo único y dinámico de oferta y demanda. Con su dinero, los jugadores pueden sustituir sus naves espaciales por modelos mejores, o construir fábricas (que producen mejores mercancías) y puertos espaciales (que agilizan el comercio). También pueden comprar mejoras para sus naves (como escudos, láseres o motores).

Las variantes incluidas en el reglamento permiten el combate entre jugadores y el juego en solitario, y la riqueza objetivo exacta que los jugadores deben acumular para ganar se decide antes de cada partida.