El 30 de noviembre de 1803, los Estados Unidos compraron Luisiana a Napoleón. El presidente de los EE. UU., Thomas Jefferson, decidió enviar a dos exploradores —Meriwether Lewis y William Clark— para descubrir esta inmensa terra incognita.

Lewis & Clark es un juego de mesa en el que cada jugador gestiona una expedición destinada a cruzar el continente norteamericano. Su objetivo es ser el primero en llegar al Pacífico. Cada uno cuenta con su propio Corps of Discovery, que se irá completando con los nativos americanos y los tramperos que encuentren durante el viaje. Deberá gestionar con astucia a sus personajes y también los recursos que halle por el camino. Cuidado: a veces la frugalidad es mejor que la abundancia.

Lewis & Clark presenta cartas de doble uso. Para ser activada, una carta debe combinarse con otra, la cual dejará de estar disponible durante un tiempo. De este modo, los jugadores se enfrentan a un dilema constante: jugar una carta o sacrificarla. Durante la partida, cada jugador adquiere cartas de personaje que amplían su mano, formando una tripulación que le otorga más opciones, pero que debe ser optimizada, ya que reciclará sus cartas más lentamente. Esta nueva mecánica de "handbuilding" encaja a la perfección con el trasfondo histórico.

Dado que el objetivo del juego es ser el primero en alcanzar la costa del Pacífico, el ritmo y el uso oportunista de las posiciones de los demás jugadores resultan cruciales.