En La Cosa Nostra, asumes el papel de un jefe de la mafia. Al principio, controlas a una banda de gánsteres y un par de negocios. Durante el juego, contratarás a nuevos gánsteres para que hagan el trabajo sucio y recauden tu dinero. Las inversiones dan lugar a nuevas líneas de negocio o posiciones de monopolio: toma el control del narcotráfico, los préstamos o la prostitución. Soborna a políticos y policías, invierte tu dinero en clubes nocturnos, casinos o en la industria de la gestión de residuos. Para conseguir los grandes acuerdos, tendrás que cooperar con las demás familias, pero nunca te fíes de esas "amistades". Los demás aprovecharán la primera oportunidad para apuñalarte por la espalda, así que más te vale hacerlo tú primero...

Cada jugador controla cartas de gánster que sirven tanto para ganar dinero como para atacar a otros jugadores. Las acciones se planifican en secreto, se colocan boca abajo y luego se juegan por turnos. A menudo necesitas ciertas cartas de negocio para tener éxito; si no las tienes, puedes negociar acuerdos con los demás jugadores. Los jugadores regatean, espían, amenazan y se engañan entre sí.

Cada una de las cuatro rondas introduce nuevas cartas de acción en la partida y el número de gánsteres aumenta. De este modo, las posibilidades de acción se vuelven más diversas, los trabajos más rentables y los ataques más poderosos. La cooperación se vuelve más atractiva y la traición más tentadora, porque, al fin y al cabo, el dinero es lo único que cuenta.