Dungeon Degenerates: Hand of Doom se ambienta en el reino de fantasía oscura de las decadentes Provincias Orientales del Würstreich. Los jugadores guían a aventureros criminales fugitivos en turbias misiones a través de cuatro regiones distintas, cada una con sus propios monstruos y encuentros. A medida que los jugadores exploran el Würstreich, el nivel de peligro aumenta continuamente por todo el mapa. Los jugadores deben completar su misión antes de que la Hand of Doom descienda sobre el tablero, desatando una magia maligna sobre la tierra.

Dungeon Degenerates es un juego cooperativo en el que los jugadores pueden formar grupos o separarse a voluntad a lo largo de la partida; no existe ninguna obligación de permanecer juntos. La duración de la partida es de 1 a 3 horas según la misión. Dungeon Degenerates transmite la sensación de una épica campaña de rol dentro de un juego de mesa de tipo sandbox de mundo abierto, donde conservas la experiencia y los objetos obtenidos en misiones anteriores. Hay múltiples misiones y objetivos de dificultad variable, con diversas formas de abordar cada misión.

Dungeon Degenerates está ambientado en un mundo cohesionado y fijo con múltiples regiones diferenciadas que presentan encuentros únicos y monstruos temáticos. Los encuentros ofrecen diversas opciones de interacción; no tienes que luchar contra todo lo que veas. El juego cuenta con un sistema abierto de experiencia que permite la personalización de los personajes con nuevas habilidades. Siempre estás en peligro (el pueblo no es una zona segura artificial) y el combate es peligroso. Existen varios modos de viaje: los jugadores cooperan para elegir su ruta y ritmo, o se separan y se las arreglan por su cuenta. Dungeon Degenerates presenta un combate ágil con profundidad táctica; cada jugador tira los dados una sola vez en su turno, utilizando únicamente dados estándar de 6 caras. Hay más de 100 monstruos con habilidades e ilustraciones únicas.