Muchos años después del enfrentamiento con Van Helsing, Dracula desembarcó en Whitby, England una vez más. Los ciudadanos de Whitby buscaron la ayuda del cazador de vampiros, el profesor Van Helsing. ¿Derrotará Van Helsing a Dracula antes de que transforme a todos los habitantes en vampiros?

En Dracula vs Van Helsing, cada jugador controla a uno de los personajes del título. Van Helsing debe eliminar todos los puntos de vida de Dracula para ganar, pero si Dracula convierte primero a los cuatro habitantes de un mismo distrito en vampiros, Dracula gana.

La partida dura como máximo cinco rondas. En cada ronda, los jugadores juegan por turnos (empezando por Dracula), robando una carta y luego descartándola o intercambiándola por una de las cinco cartas de su atril para activar la habilidad de la carta descartada. Hay ocho tipos de cartas, cada una con su propio efecto. En lugar de robar (y descartar) una carta, un jugador puede pedir el final de la ronda. Para poder elegir esta acción, debe haber al menos seis cartas en la pila de descarte. Después de que el oponente juegue un último turno, la ronda termina; de lo contrario, la ronda termina cuando se agota el mazo.

Al final de una ronda, los jugadores comparan las cinco cartas de su atril. Cada carta corresponde a uno de los cinco distritos del tablero de juego. Si Dracula tiene la carta de mayor valor, uno de los humanos de ese distrito se convierte en vampiro; si la de Van Helsing es de mayor valor, Dracula pierde un punto de salud. Si se cumple alguna de las condiciones de victoria, la partida termina inmediatamente.

—descripción de la editorial