Don’t Mess with Cthulhu es un juego de deducción social con identidades secretas. Los jugadores son Investigadores que intentan evitar que Cthulhu despierte y controle el mundo, o Cultistas que quieren llevar al mundo a un final perturbador.

El juego se desarrolla a lo largo de cuatro rondas. Los Investigadores deben descubrir todos los Signos Arcanos para ganar; los Cultistas ganan cuando se revela a Cthulhu o si el juego termina antes de que se descubran todos los Signos Arcanos.

Antes de cada ronda, los jugadores reciben una cantidad de cartas de Investigación, las cuales miran, pero luego barajan y colocan frente a ellos para saber qué cartas tienen, pero sin saber cuál es cuál. Cada ronda tiene un número de acciones igual al número de jugadores en la partida. Los jugadores realizan acciones para revelar cartas de Investigación, y al final se reúnen todas las cartas no reveladas, se barajan y se redistribuyen por igual entre los jugadores.

Si se revela a Cthulhu, los Cultistas ganan al instante. Si se revelan todos los Signos Arcanos, ganan los Investigadores. Si quieren jugar varias partidas (lo cual es muy recomendable), los perdedores de cada juego reciben fichas de Locura. Al conseguir tres fichas, la noche termina y el ganador o ganadores serán aquellos que conserven más cordura.

Don’t Mess with Cthulhu Deluxe es una nueva edición de este juego que incluye el Necronomicón y Objetos de Poder, y permite jugar de 4 a 8 jugadores.