Cartagena toma como tema la famosa fuga de la fortaleza de Cartagena liderada por piratas en 1672. Cada jugador cuenta con un grupo de seis piratas, y el objetivo es ser el primero en lograr que los seis escapen a través del tortuoso pasaje subterráneo que conecta la fortaleza con el puerto, donde les espera una balandra.

Para mover a un pirata, debes jugar una carta de tu mano. Cada carta tiene uno de seis símbolos (pistola, ron, loro, etc.) y, al jugar una carta, mueves a uno de tus piratas hacia adelante hasta el siguiente símbolo coincidente en el túnel, saltando por encima de los símbolos coincidentes donde ya haya otro pirata. Sin embargo, la única forma de conseguir más cartas es retroceder; más concretamente, mueves a uno de tus piratas hacia atrás hasta la primera casilla que contenga uno o dos piratas, robando una o dos cartas tras hacerlo. En cada turno, realizas de 1 a 3 acciones, ya sea avanzar, retroceder o ambas cosas. Cuando mueves a un pirata al final del recorrido, este salta a la balandra, donde debe esperar al resto de los piratas de su tripulación. No obstante, con cada paso hacia la victoria, tienes cada vez menos piratas para mover en cada turno, lo que posiblemente te obligue a realizar acciones que no deseas, ¡así que asegúrate de planificar con antelación y no quedarte con las manos vacías!

Esta versión de Cartagena incluye el juego base clásico combinado con Cartagena 2. The Pirate's Nest y varias variantes nuevas. El juego incluye ocho tableros de juego de doble cara, y para jugar al juego base solo se utilizan seis de ellos. Utiliza más tableros para una partida más larga, o menos tableros (y posiblemente menos piratas) para una partida más corta. Para replicar Cartagena 2, puedes dar la vuelta a tres o más de los tableros de juego para crear un camino secundario independiente del primero. Ahora, cuando colocas piratas en la balandra, puedes usar una acción para mover la balandra al inicio del segundo camino; y con dos caminos, resulta más difícil dar saltos gigantescos de principio a fin.

"Morgan" es una variante en la que los jugadores ahora pueden robar cartas avanzando el pirata de un oponente, robando una o dos cartas cuando el pirata se detiene en la primera casilla que contiene uno o dos piratas; esta variante y todas las demás pueden utilizarse en cualquier versión del juego. Con la variante "Filibusters", cada vez que alguien juega una de las doce cartas con fondo oscuro, todos los jugadores excepto el jugador activo deben descartarse hasta tener como máximo siete cartas en la mano.

Por último, la variante "Black Magic Woman" introduce poderes especiales para los seis símbolos de las cartas y, cuando juegas una carta, puedes usarla para el movimiento habitual del pirata o utilizar el poder de la carta. Puedes jugar dos loros como si fueran cualquier otro símbolo, o usar una linterna para mirar las cuatro cartas superiores y quedarte con una de tu elección. Con la pistola, robas una carta de tu elección de la mano de un oponente, y este recibe un robo gratis a cambio. El símbolo del cofre del tesoro te permite recoger el cofre del tesoro de la casilla en la que te encuentras, lo que muy probablemente te otorgará cartas del mazo como bonificación, ¡pero con la posibilidad de sufrir una mordedura de serpiente que te hará correr de regreso en busca de ron para olvidar el dolor!