Caesar and Cleopatra es un juego de colocación de cartas en el que los jugadores asumen los papeles de estos dos grandes líderes. Caesar quiere que Roma invada Egipto, mientras que Cleopatra desea que siga siendo independiente, y ambos intentan influir en los funcionarios romanos para que apoyen su causa.

Los jugadores se turnan para enviar a sus agentes, es decir, juegan cartas numeradas del 1 al 5 para influir en un grupo de funcionarios romanos: ediles, cuestores, senadores, pretorianos y censores. Pueden enviar menos agentes boca abajo o más agentes boca arriba. Además, pueden jugar cartas de acción como asesinos, que eliminan a los agentes rivales, o exploradores, que revelan a los agentes boca abajo. Los jugadores pueden decidir si quieren reponer su mano del mazo de agentes o del mazo de cartas de acción, pero una vez que uno de los mazos se agota, ya no tienen acceso a más cartas de ese tipo.

Después del turno de cada jugador, se revela una carta de la pila de votación y el grupo de funcionarios indicado en la carta emite su voto. El jugador que tenga más puntos de influencia junto a ese grupo atrae a un funcionario de dicho grupo a su causa y luego retira a su agente más fuerte de esa pila.

El juego termina cuando todos los funcionarios han elegido un bando y el jugador que haya influido en la mayoría de ellos gana la partida, con puntos de bonificación por tener la mayoría en cada grupo y algunos objetivos ocultos sencillos.