En ALIEN: Fate of the Nostromo, los jugadores asumen el papel de los miembros de la tripulación de la Nostromo: Ripley, Lambert, Parker, Brett o Dallas. A lo largo de la partida, recolectan chatarra, fabrican objetos y cumplen diferentes objetivos. La tripulación perderá y ganará moral a medida que se enfrente al Alien y a otras situaciones. Si la moral de la tripulación llega a cero, los jugadores pierden la partida.

Cada turno consta de dos fases. En la fase de Acción de la Tripulación, los jugadores avanzan con sigilo por los pasillos de la Nostromo, recolectando chatarra, fabricando objetos, intercambiando chatarra y objetos con otros jugadores, y utilizando objetos y sus habilidades especiales. Brett, por ejemplo, puede fabricar objetos con una unidad de chatarra menos que los demás jugadores. Si el Alien se encuentra a tres casillas o menos del jugador que tiene el incinerador, dicho jugador puede usar el incinerador para enviar al Alien de vuelta a su nido.

En la fase de Encuentro, los jugadores roban y resuelven una carta de Encuentro. El Alien podría estar acechando detrás de cualquier esquina...

Una vez que los jugadores cumplen sus objetivos iniciales, se enfrentan a una de cinco misiones finales, cada una con un conjunto único de requisitos. Los jugadores deben cumplir los requisitos de la misión final simultáneamente para ganar la partida. Los jugadores también pueden incorporar al Oficial Científico Ash para un desafío mayor. Ash se desplaza por la nave, eliminando chatarra y haciendo que la tripulación pierda moral.